Manětínsko patřilo původně českým knížatům, v r. 1169 postoupil král Vladislav II. zdejší újezd křížovníkům sv. Jana. Johanité si v Manětíně asi r. 1187 zřídili komendu a na králi Václavovi II. si r. 1235 vymohli, že Manětínu udělil právo soudu a hradeb. Při hradbách u brány nedaleko kostela si postavili tvrz s klášterem. Z této staré tvrze zbyly dosud základy jedné věže v západní části dnešního zámku. Vláda johanitů v Manětíně prakticky skončila r. 1420, když Zikmund Lucemburský zastavil zdejší zboží Bohuslavovi ze Švamberka, který mu vojensky pomáhal proti husitům. Když však byl Bohuslav v r. 1422 husity zajat a přešel a na jejich stranu, získal Manětínsko jako zástavu jeho bratr Hynek Krušina ze Švamberka.
Statek spravovali purkrabí, kteří sídlili na tvrzi. V polovině 15. století purkrabský úřad zanikl a tvrz se dostala do rukou zdejších měšťanů. Po Krušinově smrti v roce 1455 zdědil Manětín s 19 vesnicemi jeho syn Bohuslav, který byl předním odbojníkem proti králi Jiřímu Poděbradskému a roku 1465 uzavřel ještě s 15 jinými českými pány jednotu zelenohorskou. Roku 1468 se spojil s křižáky a plenil s nimi západní Čechy. Jiří Poděbradský je sice zajal ale po roce propustil. I po smrti Jiřího Poděbradského /1471/ působil Bohuslav v Čechách rozbroje. Stál na straně Matyáše Korvína a byl dokonce od roku 1473 jeho nejvyšším hofmistrem.
Protože Manětínsko bylo pořád právně majetkem johanitů, získal je v roce 1483 Bohuslav ze Švamberka od převora Jana do dědičného držení za 9024 kop českých grošů a připojil je ke Krasíkovu. Tehdy patřily k Manětínu vsi Vladměřice, Doubravice, Štichovice, Křečov, Osojno, Pláně, Hodovíz, Hvozd, Lité, Radějovice, Chlum, Luková, Domašín, Křelovice, Líchov, Blažim, Krsy, Polínka, Kejšovice, Ostrov, Trhomné, Umíř, Chudeč, Dolní Jamné, Újezd, Pšov a Brdo. Švamberkové drželi Manětín až do r. 1544, kdy jej Jindřich ze Švamberka prodal Volfovi mladšímu Krajířovi z Krajku. Ten se zúčastnil povstání proti Ferdinandovi I. r. 1547 a proto mu musel postoupit své panství Švamberk a Manětín, k němuž tehdy však náleželo jen 8 vsí. R. 1548 postoupil Ferdinand I. obě panství za 16000 kop míšenských grošů Jeronýmu Šlikovi z Holíče a na Rabštejně. Jeho syn Jáchym prodal r. 1560 Manětín a 4 vsi Jeronýmovi Hrobčickému za 5250 kop míšenských grošů. Jeroným panství značně rozšířil a na místě staré tvrze dal postavit renesanční zámek, z něhož se dosud zachoval renesanční portál. V roce 1603 zemřel a z jeho 4 synů zdědil Manětín Jan Vilém, který však panství zadlužil a v r. 1617 byl nucen je prodat Kryštofu Karlovi z Roupova za 70 000 kop míšenských grošů.
V českém stavovském povstání z let 1617 – 1620 stál Kryštof Roupovský na straně stavů. Z obavy, aby nebyl potrestán, postoupil panství svému synovci Janu z Roupova, ale i jemu bylo konfiskováno a za 31 520 kop míšenských grošů prodáno r. 1622 Esteře Lažanské z Bukové, manželce Jiřího Mitrovského z Nemyšle. Ten byl jako horlivý katolík ustanoven komisařem při reformační komisi a násilím obracel své poddané ke katolictví. Jeho postup vyvolal odpor, měšťané se po odvolání svého faráře a dosazení jezuity J. Nerovia r. 1625 vzbouřili a oblehli zámek. Teprve narychlo přivolané vojsko z Plzně Mitrovského osvobodilo. Za třicetileté války prožíval Manětín bouřlivé období. Bývalý majitel Jan Roupovský odešel pro víru z Čech, ale r. 1631 se vrátil se Sasy, bouřil manětínské poddané a ujímal se znovu správy svého statku. Po vypuzení Sasů r. 1632 bylo panství opět vráceno Esteře Mitrovské. Ta odkázala r. 1639 manětínské panství svému bratru Ferdinandovi Rudolfovi Lažanskému z Bukové. Lažanští z Bukové byli starobylý vladycký rod. Za českého stavovského postání zůstal Ferdinand Rudolf věrný Ferdinandovi II. Po jeho smrti zdědil Manětín jeho syn Karel Maxmilián. Majetkem Lažanských zůstal Manětín až do roku 1945.
V roce 1712 vypukl v Manětíně požár, který zničil zámek, kostel, školu a polovinu města. Hned po požáru dal Václav Josef Lažanský podle plánů J. B. Santiniho zámek zcela přestavět. Václav Josef Lažanský zemřel r. 1715 a statek spravovala jeho manželka Marie Gabriela Černínová z Chudenic. Za Václava Josefa a jeho manželky a jejich syna Maxmiliána Václava byl Manětín opravdovým střediskem umělců. Pracoval pro ně malíř P. Brandl i jeho vrstevník F. K. Bentum, dále J. F. Händl, sochaři Š. Borovec a J. J. Herscher, architekti J. B. Santini, J. J. Hess z Tyrol a ke konci 17. Století stavěl pro Lažanské v Manětíně i architekt G. B. Mathey (kostel sv. Barbory). Také hudební život tu byl na výši. V první polovině 18. století působil v Manětíně jako kantor a varhaník J. J. Brixi.